SÍNDROME DE LOWE

¿Qué es el síndrome de Lowe? El Síndrome de Lowe un trastorno genético de herencia recesiva ligada al cromosoma X. Es una condición rara que afecta solamente a los varones causando una serie de problemas médicos, físicos y mentales. Fue descrito por primera vez en 1951 por el Dr. Charles Lowe y sus colegas. Las mujeres que tienen el gen de LS no se enferman, sino son portadoras. ¿Cuál es la causa? Es causado por un gen defectuoso (alterado o mutado) que se encuentra en el  cromosoma X llamado OCRL1. Este gen impide o disminuye la producción de una enzima llamada inositol polifosfatasa 5-fosfatasa OCRL-1. Esta enzima es esencial para llevar a cabo los procesos metabólicos que tienen lugar en una parte de la célula llamado “aparato de Golgi” (el cual se encarga de modificar, seleccionar y empacar a las proteínas para que sean transportadas y secretadas cuando son necesitadas) y su deficiencia hace que las funciones que regula este aparato, sean anormales. Se postula que la deficiencia de esta enzima interfiere con el desarrollo normal del feto y el funcionamiento post natal de varios órganos y sistemas, lo que da como resultado defectos al nacimiento y otras anormalidades que se han encontrado en los individuos afectados con el Síndrome de Lowe. Están principalmente implicados tres órganos: ojos, cerebro y riñón, por lo que también se conoce como “Síndrome oculo-cerebro-renal”. La alteración o mutación del gen OCRL-1 puede ocurrir antecedentes familiares (mutación espontánea o nueva) o puede ser heredada a través de la madre. « Regresar Genética y herencia Como ya lo mencionamos anteriormente, el Síndrome de Lowe es un trastorno hereditario. La herencia es la transferencia del material genético (DNA),  contenido en los cromosomas, de una generación a la siguiente. Los cromosomas en tu cuerpo están dentro del núcleo de cada célula y en la especie humana hay 46 cromosomas ordenados por pares, por lo tanto hay 23 pares. Uno de los cromosomas en el par proviene de tu mamá y el otro de tu papá. Un organismo tiene los mismos cromosomas durante toda su vida. La información contenida en ellos (el material hereditario, DNA) da instrucciones a las células de cómo deben funcionar y determinan algunas características en la apariencia de cada persona; sin embargo no es lo único, también la interacción con el medio ambiente influye en las características o rasgos resultantes. Este DNA mencionado anteriormente es una molécula muy compleja que contiene miles de genes, los cuales dirigen cómo se forma y mantiene un cuerpo. La mayoría de los genes en nuestra especie se encuentra en pares, es decir uno se hereda de mamá y otro de papá y ambos son necesarios para el adecuado funcionamiento del organismo. Cada uno de los genes puede tener muchas variedades. Por ejemplificar, una variedad heredada por el papá podría indicarle a tu cuerpo que los ojos deben ser azules, mientras que el otro heredado por tu mamá indica que deben ser cafés. Aunque la herencia del color de los ojos no es tan sencilla como esto, podemos decir que el gen dominante es el que determina el color de ojos de una persona. En este supuesto tenemos del gen del color de los ojos, la variedad azul y la variedad café, pero en la naturaleza hay más colores de ojos como el verde, café obscuro, miel, etc. A la variedad de un gen se le llama alelo. Por lo tanto; se hereda un alelo del gen para el color de los ojos de mamá y un alelo del mismo gen de papá. ¿Porqué el Síndrome de Lowe se hereda a través de la madre y porqué son los varones los afectados? De los 23 pares de cromosomas, solamente un par es llamado “sexocromosomas” y los otros 22 se denominan “autosomas”. Los alelos (variedades) del gen para producir la enzima inositol- polifosfato 5 fosfatase OCRL se encuentran en el par de sexocromosomas.  El Síndrome de Lowe es un defecto genético ligado al cromosoma X lo que significa que existe un defecto en un gen de este cromosoma. En cada cromosoma, se encuentra un alelo. En los varones existe un solo cromosoma X y un cromosoma Y, esto significa que si el alelo en el cromosoma X del hombre esta alterado, se presentará la enfermedad. Las mujeres no tendrán síntomas de este síndrome (porque tienen dos cromosomas X y uno de ellos está sano y puede compensar las funciones del alelo alterado), pero serán portadoras; lo podrán heredar a sus hijos varones. Riesgo de recurrencia para los miembros de la familia: El padre de un niño afectado no tendrá el padecimiento ni será portador de la mutación del gen. En una familia con más de un miembro afectado, la madre es la portadora obligada. El riesgo de recurrencia para la familia de un niño con Síndrome de Lowe, depende de si este niño tiene una “mutación de novo”. Si determinan que  la madre no es portadora, no hay riesgo que se repita en otro embarazo. Las mutaciones nuevas se han reportado en aproximadamente el 32% de los varones afectados con el Síndrome de Lowe. Si el niño afectado es el único caso en la familia, el genetista tendrá que considerar varias posibilidades en cuanto al estatus de portadora de la madre y es necesario considerar también los riesgos de portadoras en otros miembros de la familia. El riesgo de los hermanos del niño afectado dependerán si la madre e hijas son portadoras. Si la madre es portadora, la posibilidad de transmitir el gen mutado que causa este padecimiento es del 50%; en cada embarazo existe la posibilidad que 50% de los hijos varones sean enfermos y 50% de sus hijas mujeres sean portadoras. A la fecha, ningún varón enfermo se ha reproducido. Las tías en línea materna pueden ser también portadoras y sus hijos pueden, dependiendo del sexo, estar afectados o ser portadoras. Detección de las portadoras La prueba para detectar a los familiares femeninos en riesgo de ser portadores, se puede hacer una vez que se ha confirmado el diagnóstico del niño afectado. Aproximadamente el 95% de las portadoras, mayores de 15 años, presentarán detalles característicos en el cristalino del ojo que pueden usarse para confirmar la detección de portadoras. Los análisis de sangre para determinar la actividad de la enzima inositol polifosfato 5-fosfatasa OCRL-1, no son exactos por lo que no se pueden usar para detección de portadoras. El momento ideal para determinar el riesgo genético y para determinar el estatus de portadora y discutir acerca de la posibilidad de realizarse una prueba prenatal, es antes del embarazo. ¿Cuáles son las características del SL? Los síntomas varían mucho de un niño a otro. Algunos están afectados levemente e incluso pueden asistir a escuelas normales que tengan ayuda y atención especial, mientras que otros están severamente afectados, han perdido la vista y la movilidad.   Ojos: Todos los niños tienen una visión disminuida que nunca se puede corregir totalmente. Cataratas congénitas densas que se encuentran en todos los niños afectados y en algunos casos puede haber microftamios (ojos pequeños) y enoftalmos (desplazamiento del globo ocular hacia atrás). Aunque están presentes desde el momento del nacimiento, las cataratas pueden diagnosticarse hasta después de unas semanas de vida. Glaucoma infantil presente en aproximadamente el 50% de los afectados. Es difícil de controlar y generalmente resulta en “buftalmos” (ojos agrandados) y pérdida progresiva de la visión. El glaucoma es severo y requiere un manejo quirúrgico. El estrabismo (bizco), la distrofia de la córnea y los daños secundarios a la retina pueden ser causa de un mayor daño a la visión. Todos los niños tienen una visión disminuida y la corrección nunca es mayor de 20/100 y es muy probable que esto sea causa de un nistagmus (movimiento incontrolado y rápido de los ojos) que se desarrolla desde muy temprano en la vida. Aún cuando se le de un tratamiento precoz, la disminución visual puede progresar hasta ceguera. Sistema nervioso central Tono muscular fláccido (hipotonía) y desarrollo motor tardado. Se nota la hipotonía generalizada desde el nacimiento la cual se origina en el cerebro. Los reflejos generalmente están ausentes o disminuidos. La hipotonía puede mejorar con la edad pero nunca se logrará un tono normal ni fuerza muscular normal. Los problemas de alimentación en la infancia están relacionados con la falta de control de la cabeza, falta de fuerza para succionar y para tragar que pueden estar relacionados con la hipotonía. El desarrollo motor está retrasado. Debido a la debilidad muscular, la posibilidad para desplazarse se retrasa- gateo, pararse y caminar-. El niño podrá caminar independientemente – en el 25% de los casos- entre los tres y los seis años de edad y en el 75% de los casos, entre los 6 y los 13 años de edad. Algunos nunca llegan a caminar y van a requerir el uso de una silla de ruedas para que puedan ser movidos. Casi el 50% de los niños afectados presentan convulsiones que son, la mayoría de las veces, de tipo generalizado y que empiezan a presentarse antes de los 6 años. Problemas de comportamiento: los niños con Lowe tienen un retraso mental que puede ser leve o severo y un comportamiento característico del espectro autístico y puede llegar hasta berrinches violentos y autodestructivos, déficit de atención y comportamiento obsesivo. El grado de retraso mental y de comportamiento varía mucho y no parece estar relacionado con la severidad de los síntomas físicos. La mayoría de los niños son capaces de hablar y mantener una conversación (a los 5-10 años de edad), leer e incluso jugar en la computadora. Casi todos los bebés afectados tienen algún grado de retraso mental un 10 a 25% se pueden considerar leve, un 25% en un grado medio y el 50 a 65% quedan en el rango severo a profundo. El retraso en el desarrollo del lenguaje es evidente en la primera infancia y la mayoría logra aprender a comunicarse en forma verbal hasta los siete años y algunos llegan a ser muy conversadores. El amor por la música y el ritmo es notable. Como adultos, la mayoría reside con sus familias y son muy pocos los que llegan a ser suficientemente funcionales como para vivir en una casa-hogar o incluso independientemente; siempre que tengan una ayuda y guía apropiada. Riñones: Problemas de los “riñones que gotean” Los problemas renales se caracterizan por pérdida anormal de ciertas sustancias: bicarbonato, sodio, potasio aminoácidos, ácidos orgánicos, albúmina y otras proteínas, calcio, fosfato, glucosa y L.carnitina -las cuales normalmente son absorbidas en el torrente sanguíneo-  son liberadas en la orina.  Este problema se conoce como “disfunción tubular renal tipo Fanconi” (que también puede estar presente en otros padecimientos como por ejemplo la diabetes). En el Síndrome de Lowe, el síndrome de Fanconi puede ser leve o puede ser severo e involucrar grandes pérdidas de muchas sustancias. El médico puede reemplazar estas pérdidas con medicamentos. Las características de este síndrome generalmente se manifiestan hasta unos meses después del nacimiento excepto por la proteinuria (presencia de proteínas en la orina) de bajo peso molecular que puede identificarse prácticamente desde el nacimiento y es considerado como un marcador importante de los problemas renales del Síndrome de Lowe. La albúmina puede ser considerada como una proteína de bajo peso molecular que, normalmente, es reabsorbida en el riñón. En el SL, la disfunción renal tubular lleva a unaaparente albuminuria (presencia anormal de albúmina en la orina). Este problema se considera como un marcador de daño del glomérulo del riñón. En el SL este problema refleja la disfunción del túbulo proximal que está presente al principio de la vida antes de que ocurra una falla crónica renal. La glomeruloesclerosis progresiva son las cicatrices que se forman en partes del riñón llamadas glomérulos, los cuales sirven como filtros, ayudando al cuerpo a eliminar sustancias dañinas e innecesarias. Cada riñón tiene miles de glomérulos, asociada al daño tubular crónico, generalmente deriva en una falla renal progresiva que termina en falla total a la edad de 20 a 40 años.   Expectativa de vida: La mayoría de los niños afectados no viven más allá de los 40 años de vida y la muerte se ha relacionado con la falla renal. La muerte por deshidratación, neumonía o infecciones puede ocurrir en cualquier etapa de la vida. Otras manifestaciones clínicas Talla baja. Aunque al nacimiento la estatura del bebé es normal, la velocidad de crecimiento es más baja de lo normal y al año de edad es evidente la talla baja. El promedio de altura que alcanzan las personas afectadas por este síndrome es de 1.55 m. Tendencia a raquitismo, fracturas de huesos, escoliosis (curvatura anormal de la columna vertebral) y problemas con las articulaciones. Enfermedad de los huesos que puede estar relacionada con el síndrome de Fanconi. Sin embargo, aún cuando se considera que se está administrando el tratamiento adecuado para este síndrome y no exista el raquitismo, algunos niños tienen constantes fracturas patológicas con mala recuperación y desmineralización de los huesos. No está claro si esta patología de los huesos se debe a la falta de tono muscular y la inmovilización de los niños o a un defecto primario en el transporte de minerales en los huesos. Criptorquidia (testículos no descendidos). Este síntoma aparece en aproximadamente un tercio de los niños afectados. El desarrollo normal es muy lento y esto probablemente se deba a la dificultad para alimentarse. El reflujo gastroesofágico, muy común en la infancia, puede estar presente a cualquier edad.  La broncoaspiración de alimentos, unido a la dificultad para toser y limpiar las vías aéreas, puede conducir fácilmente a atelectasia (disminución del volumen pulmonar por obstrucción), neumonía o enfermedades crónicas pulmonares. El bajo tono muscular abdominal, incrementa el riesgo de un estreñimiento crónico y el desarrollo de hernias. El bajo tono muscular alrededor de la columna vertebral aumenta el riesgo de desarrollar escoliosis (curvatura anormal de la columna) la cual está presente en  casi el 50% de los niños afectados. La hipermovilidad de las articulaciones pueden ser causa de luxaciones, especialmente en las rodillas y en la cadera. La pubertad puede retrasarse en su presentación pero el desarrollo es normal. En los niños afectados es común la inflamación de las articulaciones, artritis y formación subcutánea de fibromas, generalmente en las manos y pies y especialmente en las áreas donde hay trauma de repetición. Las malformaciones dentales con la disminución de la formación de dentina puede estar también relacionada con una anormalidad dental de este síndrome. Quistes superficiales. Aunque no son causa de problemas médicos, se observa la presencia de racimos de pequeños quistes alrededor de la cintura algunos de ellos pueden ser dolorosos y se infectan fácilmente. Esto puede sugerir algún trastorno del tejido conectivo como parte de los síntomas de este síndrome. Algunas veces los quistes pueden observarse también, por medio de una resonancia magnética, en el cerebro. Los niveles del colesterol de alta densidad se encuentran muy elevados. Diagnóstico Históricamente, el diagnóstico de un varón afectado por el síndrome de Lowe, lo hacía el médico genetista. Sin embargo, en muchos casos existen unos síntomas iniciales que también pueden ayudar al pediatra en el diagnóstico. Por ejemplo, muchos de los síntomas de este síndrome no se manifiestan al nacer sino hasta más adelante en la vida y se comparan con los que presenta algún varón afectado. Cuando la historia familiar muestra que la madre es portadora, el diagnóstico puede hacerse desde antes del nacimiento, por medio de la prueba para detectar la deficiencia de la enzima y dependiendo del resultado, se confirmará o negará el diagnóstico. Después del nacimiento, el médico examinará cuidadosamente la historia familiar, generalmente con la ayuda de un genetista y cuando se tiene la sospecha de que el bebé pueda presentar este síndrome, se le pedirá a la madre que acuda a un oftalmólogo para que confirme la presencia deopacidades lenticulares (que tienen forma parecida a un lente). Las clásicas opacidades lenticulares en el ojo de una portadora del Síndrome de Lowe. La observación y la investigación han demostrado que la mayoría de las mujeres portadoras de este síndrome empezarán a mostrar opacidades en forma lenticular en los ojos al llegar a la pubertad. La presencia de estas opacidades, especialmente cuando hay una historia familiar con presencia de Síndrome de Lowe, puede utilizarse para determinar si una mujer es portadora o no; algunas de ellas tienen también una opacidad central posterior del lente ocular que puede presentarse desde la niñez. Si esta opacidad está presente, no disminuirá ni desaparecerá más adelante. El diagnóstico temprano del Síndrome de Lowe puede ser muy difícil de elaborar para el médico y siempre es necesario confirmarlo con alguno de los métodos o técnicas de diagnóstico. En la actualidad, se cuenta con un número variado de estos métodos los cuales pueden aplicarse antes o después del nacimiento. Los especialistas recomiendan hacer una análisis de orina en el que se midan los niveles excretados de una proteina (RBP) y de una enzima (NAG) ya que se ha visto que se elevan considerablemente en los bebés con este síndrome. El análisis del ADN  en el que, usando una muestra de sangre, se hace una prueba molecular del gen OCRL ligado al cromosoma X en donde se detectan mutaciones en el 95% de los varones. A través de las investigaciones se ha llegado a entender en dónde está localizado el gen defectuoso y el trabajo específico que tiene en relación a la producción de esta enzima. Este análisis puede hacerse también en mujeres para detectar a las portadoras. Cultivo de células de la piel en donde se demuestra la actividad reducida de la enzima inositol- polifosfato 5 fosfatase OCRL. Es importante hacer notar que esta prueba sirve para detectar a los varones afectados. La suma del resultado de las pruebas oftalmológicas maternas, análisis del DNA e historia familiar completa y detallada, puede llevar al médico a tener un 95% de certeza en el diagnóstico. Generalmente estos niños son cariñosos y sociables, adoran la música y tienen un magnífico sentido de humor. Los niños tienen una personalidad afectiva, feliz y excitable. Cuando se emocionan con algún tema que les gusta mucho brincan y aplauden. Pueden tener un comportamiento obsesivo con algunos temas como los videos. Los padres luchan con estos cambios en el comportamiento como la terquedad y los berrinches severos (los famosos berrinches de Lowe) mezclados con periodos de hiperactividad e incapacidad de cooperar o controlar sus impulsos. Algunos de ellos pueden tener convulsiones que pueden volverse cada vez más frecuentes y severos. ¿Cómo son los niños que tienen el LS? En la niñez, la muerte puede ocurrir como resultado de la disfunción de los riñones que causa problemas con los electrolitos, hipotonía, convulsiones, infecciones y muerte súbita mientras duerme. La muerte que ocurre entre la segunda y la cuarta década en los varones afectados con el Síndrome de Lowe, generalmente se debe a la falla progresiva de los riñones. ¿Se puede prevenir el LS? Se han encontrado mutaciones en el gen OCRL en familias con la Enfermedad de Dent. Esto demuestra que las mutaciones en el gen OCRL pueden ocurrir en individuos con un fenotipo renal aislado de la enfermedad de Dent que no presentan cataratas, acidosis renal tubular y anormalidades neurológicas que son características del SL.